萧何与刘邦都是丰邑人，他们是老乡；刘邦为吏当泗水亭长的时候，萧何在县里做功曹，主吏掾，算得是老同事；农民起义开始后，萧何就带领全族的人参加了刘邦的起义军，是老战友。刘邦还是平民时，弄了几次犯法的事，都是萧何救的他，萧何凭着官吏的职权多次保护和帮助刘邦。从起义到刘邦当皇帝建立大汉王朝，萧何有五大功劳：
一、拥立沛公，拉起反秦队伍
农民起义开始后，沛县县令想起兵，保全自己。找人商量，萧何、曹参都不同意。他们提出要召回逃亡在外的刘邦，县令就召刘邦。后来县令改变主意想杀萧何、曹参阻止刘邦入城，两人早早出城去与刘邦会合，杀了县令。萧何、曹参等人拥立刘邦做了沛公。成全刘邦登上人生的第一个舞台，拉起了反秦武装的队伍。
二、收取秦朝文献资料，为统一天下创造条件
刘邦率军进入咸阳后，将领们找最有钱的衙门抢钱，忙于争分金帛财物时，唯独萧何首先进入宫室收取秦朝丞相及御史掌管的法律条文、地理图册、户籍档案等文献资料，并将它们珍藏起来。
有了这些文献资料，可详尽地了解天下的险关要塞，家庭、人口的多少，各地诸方面的强弱，民众的疾苦等。帮助刘邦掌握全国情况，既方便收税，解决战争中钱从哪里来的问题，也解决了何处可以征调民夫兵员的问题，为统一天下创造了条件。
三、举荐韩信，国士无双
刘邦被项羽封为汉王，进入褒中，烧绝栈道，如何跳出来呢？得有领军人物。“萧何月夜追韩信”向汉王举荐了国士无双而出身低微的韩信当大将军。韩信为将，连百万之众，战必胜，攻必取：明修栈道暗渡陈仓，还定三秦；涉西河，虏魏王、禽夏说；引兵下井陉，徇赵、胁燕、定齐；东杀龙且，南摧楚人之兵，功无二于天下。
四、镇国家，抚百姓
沛公做了汉王，任命萧何为丞相。自此萧何不仅做了大量的具体工作，而且还能从宏观战略着眼，制定法令、规章，建立宗庙、社稷、宫室、县邑，为建立政权以及大汉王朝后来的昌盛打下坚实的基础。
五、给饷馈，不绝粮道
整个楚汉战争期间，刘邦屡战屡败，但是萧何经营了大后方三块地，关中、汉中和巴蜀，不断地向前线补给粮草和兵员。刘邦能多次转危为安，坚持打到最后，萧何建设后方根据地功不可没。
天下平定，论功行赏时，高帝认为萧何的功劳最显赫，封他为酂侯，给予的食邑最多。群臣争功，高帝说：“打猎时，追咬野兽的是猎狗，发现野兽踪迹，指出野兽所在地方的是猎人。而今大家仅能捉到野兽而已，功劳不过像猎狗。至于萧何，发现野兽踪迹，指明猎取目标，功劳如同猎人。”群臣才不敢再言语了。
由此可见，萧何与刘邦这“三老（老乡、老同事、老战友）”关系不一般，很铁很实在。但俗话讲“伴君如伴虎”，刘邦认为萧何的功劳卓著，但又时刻提防萧何反叛。萧何功高，不被宰了算是万幸。
萧何不像韩信那样倒楣，但也是一路走来，如履薄冰战战栗栗，在高人指点下采取具体的防范措施，三次解除刘邦疑心；但因为民请命，又遭牢狱之灾，最后是王卫尉替他说了好话才得到赦免。司马迁这些描写，生动地刻画出了萧何与刘邦维妙关系的特点：
一释王疑，子孙昆弟悉诣军所
汉三年（前204），汉王与项羽对峙于京县、索城之间，汉王多次派遣使者慰劳丞相萧何。有个叫鲍生的人对丞相说：“汉王在前线风餐露宿，却多次派使者来慰劳您，这是有怀疑您的心意。”于是，萧何听从了他的谋划，派遣子孙兄弟中能打仗的人都到前线军营中为刘邦效力，汉王才高兴了。
二释帝疑，让封勿受家私佐军
汉十一年（前196），陈豨反叛，高祖亲自率军到邯郸平叛，尚未结束，淮阴侯韩信又在关中谋反，吕后采用萧何的计策，杀了淮阴侯，高祖听说淮阴侯被杀，派遣使者拜丞相萧何为相国，加封五千户，并令五百名士卒、一名都尉做相国的卫队。
召平对相国萧何说：“祸患从此开始了。皇上风吹日晒统军在外，而您留守朝中，未遭战事之险，反而增加您的封邑并设置卫队，这是因为目前淮阴侯刚刚在京城谋反，对您的内心有所怀疑。”于是，萧相国听从了他的计谋，辞让封赏不受，把家产、资财全都捐助给军队，才博得了高帝的欢心。
三释主疑，强买田产自污其身
汉十二年（前195）黥布反叛，高祖亲自率军征讨，多次派人来询问萧相国在做什么。萧相国因为皇上在军中，就在后方安抚勉励百姓，把自己的家财全都捐助军队，和讨伐陈豨时一样。
有一个门客对萧相国说：“您灭族的日子不远了。您位居相国，功劳数第一，还能够再加功吗？您当初进入关中就深得民心，至今十多年了，民众都亲附您，您还是那么勤勉地做事，与百姓关系和谐，受到爱戴。皇上之所以屡次询问您的情况，是害怕您震撼关中。如今您不如多买田地，采取低价、赊借等手段来败坏自己的声誉。这样，皇上的心才会安定。”于是萧相国听从了他的计谋，高祖才放心了。
为民请命，萧相国遭牢狱之灾
高祖征罢黥布军队回来，民众拦路上书，说相国低价强买百姓田地房屋数量极多。高祖回到京城，相国进见。高祖笑着说：“你这个相国竟是这样‘利民’！”高祖把民众的上书都交给相国，说：“你自己向百姓们谢罪吧。”
萧相国趁这个机会为民众请求说：“长安一带土地狭窄，上林苑中有很多空地，已经废弃荒芜，希望让百姓们进去耕种打粮，留下禾秆作为禽兽的饲料。”高祖大怒说：“相国你大量地接受了商人的财物，然后就为他们请求占用我的上林苑！”于是就把相国交给廷尉，用镣铐拘禁了他。
几天以后，一个姓王的卫尉侍奉高祖时，为萧何说了许多好话，高祖才派人持节赦免释放了相国。萧相国上了年纪，一向谦恭谨慎，入宫见高祖，赤脚步行谢罪。